藥物性肝損傷診斷方法

藥物性脂肪肝損傷，主要就是藥物而導致脂肪傷的機制，因為藥物與其中的代謝產物都會對肝臟造成直接的毒性作用，所以為了更好的預防，那麼對於藥物的使用也要重視。

1、要了解藥物致肝損傷的機制

，首先需瞭解藥物在肝臟中的代謝特點。通常經消化道吸收的藥物，經過門靜脈進入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經過此相反應後極性增高，即水溶性增大，易於排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應，經過此相反應後，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合，形成極性更強的物質，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多型性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質，進一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內轉化後形成具有抗原性的代謝產物，引起免疫性肝損傷。

2、藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用：

藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物，通常與谷胱甘肽(GSH)結臺而解毒.並不產生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產物大量生成，耗竭了肝內的GSH，並且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結臺發生脂質過氧化反應。造成膜的損害、鈣-ATP的自穩性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死;親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產生細胞壞死。藥物及其代謝產物亦可干擾細胞代謝的某個環節，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，並在動物身上可以複製出來。

3、機體對藥物的特異質反應(idiosyncracy)

，包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)。前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導肝細胞死亡或被破壞;這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產生一些細胞因子，進一步啟用CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多型性，出現對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產物蓄積，產生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上，對大多數人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法複製出來。