香港肺癌權威專家_張文龍醫生談RET靶向治療用藥新動態

非小細胞肺癌(NSCLC)治療儘管迄今為止取得了重大進展，但這種疾病在全球範圍內仍然是一個重要死因。香港肺癌權威專家張文龍醫生表示，RET基因變異出現在1-2%的NSCLC患者中，並導致通常在細胞增殖、生長、分化和生存中暗示的下游途徑的構成性啟用。該基因變異通常與非吸菸史、初始診斷時較高的腦轉移率和低免疫浸潤有關。近年來，RET靶向治療越來越受到重視，存在這種突變的患者可以選擇的治療藥物也逐漸增多。

卡博替尼、凡德他尼和侖伐替尼是第一個在RET重組NSCLC患者中測試的多激酶抑制劑，香港肺癌權威專家張文龍醫生指出，最近，兩個選擇性RET抑制劑selpercatinib和pralsetinib顯示出較高的療效和良好的耐受性，它們在II期研究結果的基礎上被批准用於治療轉移性RET融合陽性NSCLC患者。基於II期研究的積極結果，選擇性RET抑制劑包括selpercatinib和pralsetinib最近被FDA批准用於治療RET+晚期NSCLC患者。兩項正在進行的隨機III期研究目前正在比較這兩種藥物與攜帶RET重排的晚期NSCLC患者的標準一線治療，並應更好地確定它們在一線治療中的作用。

卡博替尼

卡博替尼是一種口服多激酶抑制劑，對VEGFR2、MET、ROS1、AXL、KIT和TIE2有活性，對RET的活性降低(IC50 = 5.2 nM)。一些臨床研究已經證明了這種藥物在特定的NSCLC佇列中的療效，特別是在RET重組的肺癌中。一項開放標籤的單臂II期試驗，以評估卡博替尼在預處理的和未知的RET+ NSCLC患者中的作用。共有26名患者入選，並接受卡博替尼(60毫克/天)的治療。雖然沒有觀察到完全反應，但28%的患者對卡博替尼有反應。此外，對治療的反應出現得很早，腫瘤縮小的百分比很高(70%的患者腫瘤縮小≥30%)。反應的中位持續時間為7.0個月。中位PFS為5.5個月(95%CI：3.8-8.4)，中位OS為9.9個月(95%CI：8.1-未達到)。

凡德他尼

凡德他尼是一種口服的多激酶抑制劑，選擇性地針對RET、VEGFR和EGFR訊號。在各種晚期腫瘤中進行的I期和II期試驗表明，單藥凡德他尼在每日劑量達到300毫克時具有良好的耐受性。在四項III期試驗中，凡德他尼作為單藥或與化療聯合治療未選擇RET重排的晚期NSCLC患者，其療效得到了檢驗。在ZEST研究中，1240名化療後的NSCLC患者被隨機分配到凡德他尼(每天300毫克)或厄洛汀b(每天150毫克)作為第二或第三線治療。與厄洛替尼相比，凡德他尼的PFS沒有明顯改善(HR 0.98;95.22% CI：0.87-1.10;p = 0.721)。在OS(HR 1.01;p = 0.830)、ORR(兩組均為12%)和症狀惡化時間方面未見明顯差異。凡德他尼最常見的AE是腹瀉(50%對38%)和高血壓(16%對2%)。與厄洛替尼相比，凡德他尼的≥3級毒性反應更為頻繁(50%對40%)。此外，ZEPHYR試驗旨在比較凡德他尼(300毫克/天)與安慰劑在至少兩線治療(包括EGFR TKI抑制劑)後疾病進展的患者中的作用。凡德他尼在PFS(HR 0.63，p < 0.001)和ORR(分別為2.6% vs. 0.7%)方面表現優於安慰劑。然而，與安慰劑相比，凡德他尼並沒有明顯增加OS(8.5個月對7.8個月;HR 0.95;95.2% CI：0.81-1.11;p = 0.527)。

侖伐替尼

Lenvatinib是一種RET、KIT、VEGFR1-3、PDGFRα和FGFR1-4的多激酶抑制劑。它目前被用於放射性碘難治性分化型甲狀腺癌，與依維莫司聯合治療晚期腎細胞癌患者，用於不可切除的肝細胞癌患者的一線治療，並與pembrolizumab聯合治療晚期子宮內膜癌患者。香港肺癌權威專家張文龍醫生介紹，在一項雙盲、安慰劑對照、隨機的II期研究中，招募了134名非鱗癌、重度預處理(≥3線)的NSCLC患者，未選擇RET重排，與BSC相比，侖伐替尼(24毫克，每天一次)加最佳支援治療(BSC)可改善OS(38.4周對24.1周，p=0.065)、PFS(20.9周對7.9周，p<0.001)和ORR(10.1%對2.2%)。在一項針對25名RET+肺腺癌預處理患者的II期試驗中，侖伐替尼(24毫克，每天一次)顯示ORR為16%(95%CI：4.5-36.1)，KIF5B-RET融合變體和CCDC6-RET融合變體的患者之間沒有明顯差異。中位PFS為7.3個月(95%CI：3.6-10.2)，KIF5B-RET融合變體患者與CCDC6-RET融合變體患者的PFS更長(分別為9.1個月與3.6個月)。Lenvatinib的安全性是可控的，高血壓、噁心、腹瀉和蛋白尿是最常見的AE。一項Ib/II期試驗是用侖伐替尼(20毫克/天)加彭博利珠單抗(200毫克，每3週一次)對不同型別的腫瘤患者(21名晚期NSCLC患者)進行預處理，這些患者之前沒有被PDL1或其他生物標誌物選中。在NSCLC患者中，總體ORR為14.6%至57.0%，中位PFS為5.9個月(95%CI，2.3至13.8個月)。

Selpercatinib

Selpercatinib(LOXO-292)是一種口服TKI抑制劑，對RET激酶域具有強效和特異的活性，包括多種RET改變，如融合、啟用點突變和預測的獲得性抗性突變。它對RET以外的其他激酶的活性可以忽略不計。作為最具選擇性的RET抑制劑之一，Selpercatinib代表著在管理RET+肺癌患者方面向前邁進了一步，這些患者傳統上一直接受標準的護理療法。在I-II期開放標籤的首次人體臨床試驗LIBRETTO-001中，Selpercatinib的臨床安全性及其活性情況已得到測試。觀察到的ORR為64%(95%CI：54%-73%)，獨立評審委員會確定的中位數反應時間為17.5個月(95%CI：12-NE月;NE，無法估算)。無論RET變異型別如何，都能觀察到反應。一年後，所有患者中有66%(95%CI：55至74)無進展，中位PFS為16.5個月(95%CI：13.7至NE)。香港肺癌權威專家張文龍醫生指出，值得注意的是，55%的患者之前接受過抗PD-1/PD-L1的治療，無論是順序治療還是與鉑類化療同時進行，實現了66%(95%CI：52%-78%)的ORR，中位反應時間為12.5個月(95%CI：8.3-NE)。11名有可測量腦轉移的患者被納入，其中10人觀察到顱內病變的反應，反應時間為10.1個月(95%CI：6.7-NE)。在39名治療無效患者的佇列中觀察到了主要的益處：ORR為85%(95%CI：70-94%)。

Pralsetinib

Pralsetinib(BLU-667)是一種強烈抑制RET激酶域的小分子。體外研究表明，與cabozantinib和vandetanib相比，該分子對野生型RET激酶域的效力要高8至28倍。此外，Pralsetinib對常見的致癌RET改變，如RET M918T、KIF5B-RET和CCDC6-RET融合，也顯示出強大的活性。與其他多激酶抑制劑相比，pralsetinib對RET的選擇性也比VEGFR2高88倍。此外，Pralsetinib還能克服對多激酶抑制劑以及第三代抗EGFR TKIs(如奧希美替尼)的獲得性耐藥。Pralsetinib目前正在多中心I-II期ARROW試驗中接受評估。療效人群包括57名患者，都有至少一次隨訪評估。56%的病例觀察到ORR，6名患者的疾病得到了控制，時間超過6個月。91%的患者(52/57名患者)觀察到DCR。無論先前治療的數量和型別以及RET變異型別如何，都出現了反應，儘管先前用鉑類藥物治療的患者顯示了更明顯的ORR(60%)。研究還表明，pralsetinib具有明顯的顱內活性。

目前，在非小細胞肺癌中已經發現了多種分子改變，導致基於靶點的藥物開發，並顯示出明顯的臨床效益。RET融合最近成為一個新的潛在靶點，RET靶向治療也逐漸發揮日益重要的作用。香港肺癌權威專家張文龍醫生提醒患者，在選擇用藥治療前，應當在詳細檢查後確認腫瘤型別、腫瘤位置、腫瘤數量、突變基因等情況，結合自身病情和實際臨床症狀，在具有治療經驗的臨床腫瘤專科醫生的指導下治療，切勿私下盲目嘗試用藥，以免出現嚴重副作用反應。