【杉寶解讀】補充NAD+有望成為神經退行性疾病的新療法

【原文標題】NeuronaldeathinducedbymisfoldedprionproteinisduetoNAD+depletionandcanberelievedinvitroandinvivobyNAD+replenishment

【標題翻譯】朊病毒蛋白錯誤摺疊導致的神經元死亡是由於NAD+的缺失造成的，而補充NAD+可以在體內外緩解神經病變

【文獻作者】MinghaiZhou，GregoryOttenberg，GianFrancoSferrazza，ChristopherHubbs，MohammadFallahi，GavinRumbaugh，e′zas

【釋出雜誌】Brain

【釋出時間】2015.4

【影響因子】11.814

【文獻總結】

目前我們對蛋白質錯摺疊神經退行性疾病的神經元死亡機制知之甚少。本文使用高毒性錯摺疊的阮病毒蛋白(TPrP)模型來了解蛋白摺疊引起神經毒性的機制，並且揭示NAD+的過度消耗是造成神經元死亡的主要原因;而恢復NAD+至正常水平可以有效改善神經元病變。在此基礎上，作者提出補充NAD+作為治療神經退行性疾病的新策略。

【文獻解讀】

神經退行性疾病(neurodegenerativedisease)，是一種腦部神經元逐漸退化所直接導致的疾病，並隨著時間的推移而惡化。神經元是構成神經系統的基本結構和功能單位，具有不可再生的特點，因此神經元的過度損傷是不可逆轉的。瞭解神經元的損傷原理並應用有效的手段干預該過程，對神經退行性疾病的治療具有重要意義。

已有研究發現神經元內蛋白質的錯誤摺疊是引起許多神經退行性疾病發生的重要因素，稱為蛋白質錯誤摺疊神經退行性疾病。這些疾病的共同特徵是其病因與蛋白質的錯誤摺疊、異常積蓄和聚集有關。阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)等均屬於這類疾病的範疇。

蛋白質異常摺疊是不同的神經退行性疾病發生的重要病因

(圖片來源:https://www.thermofisher.com/b425/a438/a939bc7a/b333b77ad103f598b42f.newsletters-and-journals/bioprobes-journal-of-cell-biology-applications/bioprobes-74/bioprobes-74-antibodies-misfolded-proteins.html)

理解這些錯誤摺疊的蛋白質如何觸發神經退行性病變依舊存在挑戰。凋亡和自噬是目前兩種最受關注的兩種作用機制，自噬是清除錯誤摺疊蛋白和受損細胞器的重要機制。但是二者在細胞死亡中的確切功能仍未被闡釋清楚。

美國Scripps研究所的研究人員發現了一種具有強烈神經毒性的錯誤摺疊朊病毒蛋白(TPrP)，其能夠誘導神經元產生細胞凋亡和自噬等神經元死亡相關的特異性標誌物和病理特徵。藉助TPrP來誘導神經元損傷這一模型，作者研究了錯誤摺疊蛋白神經元毒性的機理。他們驚奇地發現，向TPrP處理後的細胞加入細胞凋亡和自噬調節藥物時，不能挽救神經元死亡;另一方面，TPrP可以大量消耗細胞內煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，引起代謝衰竭，從而誘導神經元的死亡。通過補充NMN來恢復細胞內NAD+的水平，可以有效地保護神經元免受TPrP的傷害，並且可以明顯延遲小鼠運動障礙。這項研究首次證明NAD+的耗竭是錯誤摺疊的澱粉樣蛋白誘導神經病變的主要原因。更重要的是，NAD+缺失引起的神經元死亡是可逆的，並且NAD+補充可以緩解小鼠神經退行性病變的發生。作者進一步猜測NAD+缺乏在其他蛋白異常摺疊疾病中也可能發揮關鍵作用，針對性補充NAD+可能成為未來神經退行性疾病新的治療策略。

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